Amagami-san Chi no Enmusubi menceritakan kisah Uryuu Kamihate, seorang siswa sekolah menengah yang bercita-cita menjadi dokter. Setelah kehilangan kedua orang tuanya, Uryuu tumbuh di panti asuhan. Namun, takdir membawanya ke kuil keluarga Amagami, tempat ia mulai tinggal bersama tiga saudari cantik: Yae, Yuna, dan Asahi.

Ketiga saudari Amagami adalah penjaga kuil yang memiliki misi penting: melindungi tradisi keluarga dan, lebih khusus lagi, menemukan pasangan yang akan mewarisi tanggung jawab mereka sebagai penjaga kuil. Secara tak terduga, Uryuu terpilih sebagai calon pasangan salah satu dari mereka! Kehidupan baru Uryuu di kuil ini penuh dengan dinamika unik dan kehangatan keluarga, sementara hubungan di antara mereka perlahan berkembang.

Di tengah perjuangannya mengejar mimpi menjadi dokter, Uryuu juga harus menghadapi takdir yang penuh kejutan di rumah Amagami. Akankah ia menemukan cinta sejatinya di antara para saudari Amagami?