Dorohedoro Season 2 melanjutkan cerita penuh kekacauan dari musim sebelumnya. Kisah ini kembali mengikuti Caiman, pria misterius yang kehilangan ingatan dan memiliki kepala seperti reptil akibat sihir. Bersama sahabatnya, Nikaido, Caiman terus mencari jati dirinya yang hilang. Mereka berusaha menemukan siapa pelaku yang telah mengubah wujudnya, sekaligus mengungkap masa lalu yang masih menjadi misteri.

Di sisi lain, ancaman semakin besar datang dari kelompok En Family yang terus memburu Caiman. Tidak hanya itu, pergerakan organisasi Cross-Eyes juga mulai memicu konflik baru yang semakin rumit. Pertarungan antar kekuatan pun semakin memanas, menyeret semua pihak ke dalam dunia yang brutal dan penuh kekacauan. Di tengah situasi tersebut, Caiman harus bertahan hidup sekaligus menemukan kebenaran tentang dirinya.