Eyeshield 21 bercerita tentang Klub Amerikan Football yang di ketuai oleh Hiruma . Hiruma adalah seorang quarterback di klub nya dan memiliki otak yang jenius . Namun dengan team yang hanya tinggal 3 orang ditambah salah satu dari mereka keluar sehingga di team tinggal Hiruma dan Kurita , karena hal tersebut Hiruma harus segera mencari banyak anggota baru atau klub mereka akan di bubarkan .

Dan pada suatu hari , saat penerimaan murid baru ada seorang anak yang dapat berlari dengan sangat cepat yang bernama Kobayakawa Sena . karna melihat potensi itu akhirnya hiruma memaksa Sena untuk menjadi RunningBack dari team Devil Bats . Sena yang awalnya takut dan tidak mau akhir nya malah menjadi ujung tombak Team Demon Devil Bats setelah bertarung Melawan Shin dari team Ojo White Knight .

Padaakhirnya sena memutuskan untuk ikut dan bermimpi untuk bisa ikut dalam Christmas Bowl yang diadakan setahun sekali di lapangan besar Tokyo . setelah masuknya Sena diikuti oleh Raimon Tarou , 3 Haha dan pemain lainnya . Akhirnya team mereka pun menjadi utuh dan bisa berpartisipasi dalam kompetisi resmi . Karena kecepatan yang dimiliki Sena serta ahli strategi Hiruma , klub mereka pun semakin terkenal dan di perhitungkan di jagat Amerikan Football antar sekolah di Jepang . Dan apakah mereka dapat mengejar mimpi yaitu menjuari Christmas Bowl ?