Mashiro no Oto Shamisen merupakan alat musik tradisional Jepang yang mirip dengan gitar. Sawamura Setsu dan kakaknya, Wakana, sejak kecil dirawat oleh kakeknya, namun kakeknya sekarang telah meninggal. Kakek mereka merupakan pemain shamisen hebat dan mereka berdua tumbuh dewasa dengan mendengarkan dan belajar memainkan alat musik tersebut. Karena kakek mereka meninggal, Setsu memutuskan untuk berhenti sekolah dan merantau ke Tokyo. Di sana dia luntang-lantung tanpa tahu apa-apa selain bermain shamisen. Ibunya yang sukses dan sugih, Umeko pun datang dan mencoba mengarahkan hidupnya. Dia memasukkan Setsu ke SMA, namun Setsu tidak sadar bahwa kesukaannya terhadap shamisen akan dapat dia raih kembali.