Majin Tantei Nougami Neuro berpusat pada Katsuragi Yako seorang gadis SMA berusia 16 tahun dengan kemampuan pencernaan yang luar biasa. Ayahnya ditemukan Tewas di ruang kerjanya dan dinyatakan polisi sebagai kasus bunuh diri. Misteri itulah yang mengundang kehadiran Neuro Nougami, iblis pemakan misteri. Karena telah berhasil memakan seluruh misteri yang ada di dunia iblis, dia memasuki dunia manusia untuk menyantap misteri yang diciptakan manusia (energi negatif yang diciptakan pelaku misteri dari rencana kriminalnya). Neuro tidak mau memperlihatkan keberadaannya sebagai iblis di dunia manusia secara luas. Untuk itu dia menjadikan ‘Katsuragi Yako’ sebagai detektif SMA yang hebat, dan Neuro menyebut dirinya sebagai asisten setia sang detektif.